En esta ocasión, el Museo de Historia Natural se verá obligado a cerrar sus puertas debido a una reforma, trasladando entonces sus piezas al Archivo Federal de Washington D.C. Sin embargo, algunas irán a parar al Instituto Smithsoniano por error. Lugar que alberga los más importantes recursos históricos conservados en los Estados Unidos. El guardia Larry (Ben Stiller) es nuevamente el encargado de custodiar el lugar para vivir nuevas y fantásticas aventuras con los “inquilinos” del museo.